A quarta temporada de Grey’s Anatomy é uma fase de transição. Meredith e Derek vivem um relacionamento instável, enquanto Lexie Grey, a nova interna e meia-irmã de Meredith, chega abalando o ambiente. Cristina tenta se recuperar emocionalmente e manter o foco na carreira. George repete o internato e se distancia do grupo, e sua relação com Izzie se complica. Bailey enfrenta dificuldades em conciliar trabalho e vida pessoal. A temporada é menos sobre grandes tragédias e mais sobre amadurecimento, escolhas difíceis e novas dinâmicas dentro do hospital.