A primeira temporada começa com a história do Dr. Ephraim Goodweather, chefe da Equipe Canário do CDC na cidade de Nova York. Ele e sua equipe são chamados para investigar um surto viral com características de uma antiga e maligna cepa de vampirismo. À medida que a cepa se espalha, Eph e sua equipe travam uma guerra pelo próprio destino da humanidade.